Desde su fundación hasta la actualidad, el Museo fue planteando diferentes propuestas museográficas. Durante los años 2007 y 2008, la casa fue puesta en valor. Se restauraron también las obras más destacadas de su patrimonio de pintura, imaginería, documentos en papel y textiles. En particular merece señalarse la conservación de algunos de los mejores retratos de Prilidiano Pueyrredón (1823-1870), el artista nativo más importante del período republicano en la Argentina. Ese fue el momento ideal para repensar la colección, tanto en su correcta catalogación como en la elaboración de un nuevo guion museológico.
El recorrido del Museo comienza en una sala de orientación que despliega, en diferentes niveles de lectura, los cambios que se sucedieron en el territorio, la casa y sus propietarios. Luego, cada sala, determinada por la arquitectura, funciona como un relato autónomo; un episodio condensador que acepta que toda colección es fragmentaria pero que, al desplegarse, debe intentar dar cuenta de una totalidad. Así, se presenta la chacra como unidad productiva desde la esclavización hasta la mano de obra asalariada; el cambio del orden colonial al republicano; la devoción privada; las relaciones entre pintura y sociabilidad; el desarrollo del retrato como género pictórico desde la miniatura tardo colonial al cambio del gusto burgués y el mobiliario utilizado por las elites decimonónicas, entre otros.
En este nuevo montaje (2009), adquieren relieve las figuras de los dos habitantes ilustres de la casa: en una sala se recuerda la actuación política de Juan Martín de Pueyrredón y en otras se exhibe la obra de su hijo Prilidiano, además de la reconstrucción museográfica de lo que fuera el taller que el artista construyó como mirador al río. Ambos resultan figuras claves para abordar el clima político y cultural de un largo periodo del siglo XIX. Una época que va desde los primeros años, cuando se producen los hechos políticos más significativos para el nacimientos de la República, en los que Juan Martín de Pueyrredón tuvo una gran participación, hasta el periodo posterior a Caseros y previo a la Guerra del Paraguay en la que Buenos Aires se percibe a sí misma como una ciudad con futuro de metrópoli y Prilidano Pueyrredón (1823 – 187) tiene un rol destacado como arquitecto y pintor.
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